Într-un studiu publicat în revista Science Bulletin, cercetătorii de la Spitalul Memorial Sun Yat-Sen al Universității Sun Yat-Sen au descoperit o nouă modalitate prin care celulele canceroase de sân agresive evită apărarea imună. Această descoperire dezvăluie, de asemenea, o potențială slăbiciune care ar putea face ca aceste tumori să fie foarte susceptibile la imunoterapiile existente.
Se știe că multe celule canceroase prezintă niveluri ridicate de deteriorare a ADN-ului, iar fragmente de ADN pot pătrunde în citoplasma celulei. Acest lucru declanșează un sistem de alarmă numit calea cGAS-STING, care induce un răspuns imun care atacă tumora, potrivit studiului publicat în revista Science Bulletin. Cu toate acestea, cercetătorii au arătat că unele tumori ripostează folosind o moleculă specifică numită FAM83H-AS1. Această moleculă acționează ca un comutator, deturnând sistemul de alarmă al organismului. Schimbă răspunsul imun de la un atac antitumoral puternic la o stare de inflamație protumorală cronică. Această schimbare ajută cancerul să creeze un micromediu tumoral imunosupresor, permițându-i să crească.
În esență, acest truc creează o vulnerabilitate semnificativă. Același proces inflamator care protejează tumora o determină și să producă niveluri ridicate ale unei proteine numite PD-L1, o țintă cheie pentru imunoterapia cancerului. Prin urmare, tumorile devin foarte susceptibile la medicamentele imunoterapice concepute pentru a bloca PD-L1. Cercetările indică faptul că pacienții cu tumori care supraexprimă FAM83H-AS1 ar putea fi candidați ideali pentru aceste tratamente existente.
FAM83H-AS1 este un ARN lung necodificator (lncARN) situat pe cromozomul 8q24, o regiune adesea asociată cu riscul de cancer, dar considerată un „deșert genetic” deoarece această regiune extinsă conține foarte puține gene care codifică proteine. Deși oncogena MYC este prezentă în apropiere, expresia sa nu este modificată în unele tumori, ceea ce nu explică riscul ridicat de a dezvolta diverse tumori. „Este foarte probabil ca această regiune să adăpostească oncogene importante care încă nu au fost descoperite”, a declarat cercetătorul principal al studiului, Man-Li Luo, profesor și director adjunct al Centrului de Cercetare Medicală al Spitalului Memorial Sun Yat-Sen de la Universitatea Sun Yat-Sen.
Deși ARNlnc sunt mult mai numeroase decât genele care codifică proteine din genomul uman, funcțiile lor sunt adesea puțin înțelese, ceea ce le ascunde importanța potențială. Un exemplu este ARNlnc FAM83H-AS1. În ciuda dovezilor clare care leagă supraexprimarea sa de un prognostic slab într-o gamă largă de tipuri de cancer, mecanismul molecular care determină rolul său în progresia tumorii rămâne un mister.
Echipa de cercetare a descoperit că FAM83H-AS1 este amplificată frecvent și prezintă o activitate ridicată în țesuturile tumorale. Nivelurile ridicate ale acestei molecule de ARN sunt asociate cu o imunitate antitumorală redusă și rate de supraviețuire mai mici la pacientele cu cancer mamar. Un aspect crucial este elucidarea funcției sale.
Cercetătorii au dezvăluit că FAM83H-AS1 deturnează o cale de alarmă critică cunoscută sub numele de cGAS-STING . În loc să declanșeze un răspuns antitumoral puternic la interferon, nivelurile ridicate de FAM83H-AS1 deviază semnalizarea de la această cale către un răspuns inflamator protumoral, determinat de NF-κB. Această modificare dezactivează efectiv mecanismele naturale de apărare ale organismului, transformând atacurile imune în inflamații care alimentează cancerul.
Aceste descoperiri stabilesc FAM83H-AS1 ca o oncogenă cheie în regiunea cromozomială 8q24. Termenul „deșert genetic” se referă doar la genele care codifică proteine, nu la elementele funcționale necodificatoare, cum ar fi acest ARNlnc fundamental. Mai multe „păduri întunecate” de reglare necodificatoare așteaptă să fie explorate în genomuri.
Având în vedere că supraexprimarea FAM83H-AS1 a fost asociată cu un prognostic slab în multe tipuri de cancer, cercetătorii consideră că mecanismul său de evaziune imună s-ar putea să nu se limiteze la cancerul de sân. Studiul lor indică, de asemenea, direct către o perspectivă terapeutică: tumorile caracterizate prin supraexprimarea FAM83H-AS1 sau activarea NF-κB rezultată ar putea fi deosebit de vulnerabile la terapia de blocare a punctelor de control.
